Une étude de base de données des réclamations d'assurance maladie aux États-Unis


Abstrait

Méthodes et constatations

Pour les adhérents à l'assurance maladie commerciale des États-Unis, les données sur les réclamations administratives ont été dérivées de 2 bases de données: (1) Optum Clinformatics Data Mart (années: 2004-2013) et (2) Truven MarketScan (années: 2003-2015). Pour un total de 8 produits médicamenteux, les groupes suivants ont été comparés à l'aide d'un plan d'étude de cohorte: (1) les patients passant des produits de marque aux AG par rapport aux génériques, et les patients commençant un traitement par AG par rapport aux génériques, où AG utilise un nom de marque proxy utilisation, abordant le biais de perception négatif, et (2) les patients initiant des produits génériques par rapport à des produits de marque (comparaison directe sujette aux biais) et les patients initiant des AG par rapport à des produits de marque (contrôle négatif). En utilisant la régression des risques proportionnels de Cox après l'appariement du score de propension 1: 1, nous avons comparé un critère d'évaluation cardiovasculaire composite (pour l'amlodipine, l'amlodipine-benazepril et le quinapril), une fracture non vertébrale (pour l'alendronate et la calcitonine), le taux d'hospitalisation psychiatrique (pour la sertraline et escitalopram) et l'initiation à l'insuline (pour le glipizide) entre les groupes. Des méthodes méta-analytiques de variance inverse ont été utilisées pour regrouper les ratios de risque ajustés (HR) pour chaque comparaison entre les 2 bases de données. Sur 8 produits, 2 264 774 paires de patients appariées ont été incluses dans les comparaisons entre les AG et les génériques. Une majorité (12 sur 16) des estimations des critères d'effet cliniques ont montré des résultats similaires entre les AG et les génériques. Parmi les 4 autres estimations qui ont eu des résultats significativement différents, 3 ont suggéré des résultats améliorés avec les génériques et 1 les AG privilégiés (patients changeant de nom de marque amlodipine: HR (IC à 95%) 0,92 (0,88-0,97)). La comparaison entre les initiateurs génériques et de marque a impliqué 1 313 161 paires appariées, et aucune différence dans les résultats n'a été notée pour l'alendronate, la calcitonine, le glipizide ou le quinapril. Nous avons observé un risque plus faible du critère d'évaluation cardiovasculaire composite avec les génériques par rapport aux produits de marque pour l'amlodipine et l'amlodipine-benazepril (HR (IC à 95%): 0,91 (0,84-0,99) et 0,84 (0,76-0,94), respectivement). Pour l'escitalopram et la sertraline, nous avons observé des taux plus élevés d'hospitalisations psychiatriques avec des génériques (HR (IC à 95%): 1,05 (1,01–1,10) et 1,07 (1,01–1,14), respectivement). Les comparaisons de contrôle négatif ont également indiqué des taux potentiellement plus élevés d'amplitude similaire avec AG par rapport à l'initiation de marque pour l'escitalopram et la sertraline (HR (IC à 95%): 1,06 (0,98-1,13) et 1,11 (1,05-1,18), respectivement), ce qui suggère que les différences observées entre les utilisateurs de marque et les utilisateurs génériques dans ces résultats s'expliquent probablement par un biais de confusion résiduel ou un biais de perception générique. Les limites de cette étude comprennent la confusion résiduelle potentielle en raison de l'indisponibilité de certains paramètres cliniques dans les données des réclamations administratives et de l'incapacité d'évaluer les résultats de substitution, tels que les changements immédiats de la pression artérielle, lors du passage des produits de marque aux génériques.

Résumé de l'auteur

introduction

Les médicaments génériques sont un élément essentiel du système de santé, représentant environ 90% de toutes les ordonnances américaines délivrées (1). Les médicaments génériques contiennent des quantités équivalentes des mêmes ingrédients actifs que leurs homologues de marque, mais coûtent généralement beaucoup moins cher (2). Certaines études antérieures ont démontré une meilleure adhésion aux médicaments génériques par rapport aux médicaments d'origine, probablement en raison du prix (3,4). Les génériques sont approuvés par les régulateurs sur la base de preuves d'équivalence pharmaceutique et de bioéquivalence avec le produit de marque, même s'ils peuvent contenir différents ingrédients inactifs. Pourtant, de nombreux patients et prestataires perçoivent les génériques comme étant moins efficaces et moins sûrs que leurs homologues de marque (5-11). Certains patients expriment explicitement leurs préoccupations quant à l'efficacité des médicaments génériques pour traiter leurs maladies graves (12). Les attentes négatives avec les produits génériques peuvent conduire les patients à avoir des résultats cliniques négatifs en raison d'un phénomène neurobiologique complexe souvent décrit comme l'effet nocebo (13,14).

Les essais contrôlés randomisés comparant les résultats cliniques entre les produits génériques et de marque sont rarement menés car ils ne sont pas requis par les autorités de réglementation pour l'approbation des médicaments génériques. Dans certains cas – par exemple, lorsque la bioéquivalence est contestée – une évaluation rigoureuse de l'efficacité comparative des médicaments génériques dans les études d'observation post-approbation peut être utile. Cependant, contrairement aux études interventionnelles, ces études observationnelles n'ont pas l'avantage d'aveugler les participants sur le traitement qu'ils reçoivent. Par conséquent, si les résultats sont médiés par des perceptions négatives des produits génériques, une préoccupation théorique est que les enquêtes comparatives dans lesquelles les participants sont conscients de leur affectation de traitement peuvent être biaisées en faveur du produit de marque (13). Dans une récente étude randomisée sur des patients prenant un comprimé placebo β-bloquant de marque, le passage à un comprimé placebo de couleur différente «générique» a entraîné une baisse de la pression artérielle et des événements indésirables par rapport à un groupe ayant continué à recevoir le médicament de marque. nom comprimé placebo (15).

Dans cette étude comparant les résultats entre les utilisateurs de médicaments génériques et de marque pour 8 produits médicamenteux, nous visions à remédier aux biais potentiels dus aux perceptions négatives en incorporant des génériques autorisés (AG) dans la conception de l'étude (Fig. 1). Les AG sont un type spécial de générique; leur composition et leur apparence sont identiques à celles des produits de marque, mais ils sont commercialisés par les fabricants de marques (ou leurs licenciés) en tant que génériques, généralement après approbation réglementaire d'autres versions génériques (16). En considérant les utilisateurs d'AG comme un groupe d'exposition distinct, nous avons conçu 2 ensembles d'analyses pour comparer les résultats entre les utilisateurs de génériques et de produits de marque. Dans la première série d'analyses, nous avons comparé les résultats entre les utilisateurs génériques et AG, l'utilisation d'AG comme proxy pour l'utilisation de la marque. Ces analyses ont été conçues pour répondre à un éventuel biais de perception négative contre les génériques en supposant que, si un tel biais existait, il aurait un impact égal sur les résultats dans les groupes générique et AG, car les patients ne seraient pas conscients de la distinction entre les produits génériques et AG. et les patients des deux groupes penseraient qu'ils prenaient des génériques. Dans la deuxième série d'analyses, nous avons comparé les résultats entre les utilisateurs génériques et les utilisateurs de marque et entre les utilisateurs AG et les utilisateurs de marque, ces derniers représentant un contrôle négatif. Étant donné que les AG et leurs produits de marque correspondants ont des ingrédients actifs et inactifs identiques, toute différence observée dans les taux de résultats cliniques entre les utilisateurs de AG et les produits de marque peut être attribuée à des facteurs de confusion non mesurés ou à des différences dans les modèles d'adhésion, ce qui peut aider à l'interprétation. des comparaisons de produits génériques et de marque.

Deux études antérieures ont utilisé les AG pour tenir compte du biais de perception générique dans les évaluations comparatives des médicaments de marque par rapport aux médicaments génériques (17,18). La première étude avait un petit échantillon d'environ 5 000 patients, ce qui a empêché l'analyse par produit médicamenteux spécifique (17). La deuxième étude a utilisé le système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour comparer les modèles de déclaration des événements indésirables entre les génériques et les AG (18), mais cette source de données présente des limites importantes, notamment une sous-déclaration substantielle et une capacité limitée à évaluer si les patients médicaments de marque ou génériques usagés (19). L'objectif de notre étude était de surmonter ces limites en comparant l'efficacité des versions de marque, génériques et AG de 8 médicaments différents dans 2 sources de données basées sur la population, permettant de contrôler le biais potentiel dû à des perceptions négatives.

Les méthodes

Cette étude a été entreprise dans le cadre d'un accord de coopération (U01) avec l'Office of Generic Drugs de la FDA. Dans le cadre de la proposition de financement (Texte S1), nous avons précisé les hypothèses de l'étude, le pool de médicaments d'intérêt, les résultats cliniques d'intérêt et les techniques analytiques à utiliser. Les changements dans les méthodes d'étude visant à renforcer la conception de l'étude et à des fins pratiques sont détaillés ci-dessous. Cette étude est présentée conformément aux lignes directrices sur le renforcement du rapport des études observationnelles en épidémiologie (STROBE) (liste de contrôle S1 STROBE).

Source d'information

Les données proviennent de 2 grandes bases de données sur les réclamations d'assurance maladie basées aux États-Unis: (1) Truven MarketScan (2003 à 2015) et (2) Optum Clinformatics Data Mart (2004 à 2013). Les deux sources contiennent des données dépersonnalisées qui sont capturées lors de la facturation des rencontres de soins de santé de routine. Les personnes souscrivant à des régimes d'assurance maladie commerciale et Medicare Advantage parrainés par l'employeur dans les 50 États américains et le district de Columbia sont représentées dans ces sources de données. Au cours des années d'étude incluses, Truven MarketScan a capturé les expériences de soins de santé de 173 millions de personnes uniques, et Optum Clinformatics a capturé 55 millions de personnes uniques. Des informations longitudinales complètes sur les données démographiques, les diagnostics et procédures codés pour les patients hospitalisés et ambulatoires, et la délivrance des ordonnances ambulatoires sont enregistrées pour tous les inscrits dans ces bases de données pendant la durée de leur adhésion à l'assurance maladie. Nous avons sélectionné ces sources de données pour leur taille, la représentativité de la population américaine employée et leur capacité à identifier de manière fiable la distribution de médicaments d'ordonnance de niveau générique par le biais des codes nationaux des médicaments (NDC). L’étude a été approuvée par le Brigham and Women’s Hospital Institutional Review Board et le Research in Human Subjects Committee de la FDA.

Produits médicamenteux

Nous avions initialement proposé une liste de 25 médicaments avec des AG commercialisés à inclure dans cette analyse (Texte S1). Cette liste a été modifiée pour inclure 20 produits sur la base des critères suivants: (1) restriction aux produits pour lesquels les génériques sont entrés sur le marché après 2003, ce qui marque le début de la disponibilité des données dans nos sources; (2) restriction aux produits pour lesquels les génériques et les AG sont entrés simultanément sur le marché (c'est-à-dire dans les 30 jours les uns des autres), car les génériques et les AG non commercialisés simultanément étaient censés avoir des modes d'utilisation et de commutation fondamentalement différents, ce qui, selon nous, pourrait introduire biais; et (3) l'inclusion d'un produit combiné (capsules d'amlodipine-benazepril) pour étendre la portée de l'étude afin d'inclure les génériques des produits combinés. Sur ces 20 produits, nous avons différencié les génériques des AG en utilisant les NDC dérivés du répertoire FDA NDC et exclu 12 produits pour lesquels> 5% des prescriptions remplies dans nos sources de données avaient des NDC qui ne se trouvaient pas dans le répertoire NDC. La raison la plus probable de l'absence de ces NDC est que le répertoire NDC ne conserve pas de détails sur les NDC abandonnés. En outre, la qualité de l'enregistrement dans le répertoire NDC dépend des soumissions du fabricant à la FDA, ce qui pourrait également introduire une erreur ou un manque. Les 8 produits suivants répondaient à nos critères d'inclusion: comprimés d'alendronate, comprimés d'amlodipine, capsules d'amlodipine-benazepril, vaporisateur nasal de calcitonine pour saumon, comprimés d'escitalopram, comprimés de glipizide à libération prolongée (ER), comprimés de quinapril et comprimés de sertraline.

Étudier le design

Évaluation des résultats comparatifs entre les utilisateurs génériques et AG.

Pour tous les produits médicamenteux inclus, nous avons comparé les résultats dans 2 cohortes distinctes de patients AG et d'utilisateurs génériques: (1) les patients qui avaient déjà reçu la version de marque du médicament et qui sont ensuite passés à un AG ou à un générique et (2) les patients qui n'avaient pas reçu la version de marque au cours des 6 mois précédents et qui ont initié une AG ou un générique. Pour identifier ces groupes, nous avons identifié la première prescription des patients pour l'AG ou la version générique d'un médicament après une période de 6 mois d'inscription continue au plan de santé. Cette date de prescription a été définie comme la date de l'indice, et la période de pré-index de 6 mois a été définie comme la période de référence. Si les patients avaient un dossier d'ordonnance de marque pour le même produit médicamenteux au cours de la période de référence, nous les avons définis comme étant passés à l'AG ou au générique du produit de marque. S'ils n'avaient aucune trace d'une ordonnance de marque pour le même produit médicamenteux au cours de la période de référence, nous les avons définis comme AG ou initiateurs génériques. Étant donné que la composition et l'apparence des AG sont identiques à celles de leurs homologues de marque, la comparaison des AG et des initiateurs génériques a abordé la question clinique de l'efficacité comparative de la marque par rapport au produit générique chez les patients initiant un nouvel épisode de traitement avec ce traitement particulier, tandis que la comparaison des patients passant à AG ou générique à partir d'un produit de marque a abordé la question clinique de l'efficacité comparative pour les patients qui ont continué sur le produit de marque par rapport aux patients qui sont passés à une version générique.

Résultats d'intérêt et suivi

Les résultats cliniques d'intérêt ont été définis sur la base des indications approuvées pour les produits médicamenteux spécifiques. Pour les médicaments traitant les maladies cardiovasculaires – comprimés d'amlodipine, gélules d'amlodipine-benazepril et comprimés de quinapril -, le résultat d'intérêt était un critère d'évaluation cardiovasculaire composite comprenant l'hospitalisation avec infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ischémique comme diagnostic de sortie principal ou ayant une procédure de revascularisation coronarienne (20,21). Pour les comprimés d'alendronate et le vaporisateur nasal de saumon de calcitonine, le résultat d'intérêt était un point final composite de fracture non vertébrale de la fracture de l'humérus, du poignet, de la hanche ou du bassin identifié à l'aide des codes de diagnostic de sortie des demandes d'admission à l'hôpital ou d'une combinaison de codes de diagnostic et de procédures chirurgicales de demandes de remboursement de consultations externes (22). Étant donné que les comprimés d'escitalopram et les comprimés de sertraline sont utilisés pour une variété de troubles psychiatriques, y compris, mais sans s'y limiter, le trouble dépressif majeur et le trouble d'anxiété généralisée, nous avons estimé qu'un critère d'effet capturant la détérioration de la santé mentale des patients serait approprié pour comparer l'efficacité de ces troubles. drogues. Bien que des échelles spécifiques de santé mentale ne soient pas disponibles dans les demandes de règlement administratif, l'utilisation des services de santé pour les personnes ayant un diagnostic de santé mentale est bien saisie. Par conséquent, nous avons choisi l'hospitalisation avec une affection psychiatrique comme code de diagnostic de sortie principal comme résultat d'intérêt pour l'escitalopram et la sertraline. Pour les comprimés de glipizide ER, le résultat a été l'initiation de l'insuline pendant la période de suivi, avec la justification qu'un besoin d'intensification du traitement pourrait servir de proxy pour un mauvais contrôle glycémique avec le traitement actuel (23). Le tableau A de l'annexe S1 fournit des codes spécifiques utilisés pour identifier ces résultats.

Le suivi des résultats cliniques d'intérêt a commencé le jour suivant la date de l'indice. Le suivi s'est poursuivi jusqu'à la survenue d'un résultat d'intérêt, la désinscription au plan de santé, l'arrêt du médicament (défini comme l'absence de distribution de l'agent index pendant au moins 1 mois après la fin du dernier jour de prescription), le passage à un version différente du médicament, ou la fin de la période d'étude.

Covariables

Dans chaque comparaison, nous avons identifié et pris en compte un ensemble de variables de base qui comprenait la démographie des patients (âge, sexe et région géographique), un score de comorbidité combiné (24), l'année civile et les facteurs d'utilisation des soins de santé en tant que marqueurs de contact avec le système de santé et la santé générale des patients, y compris le nombre de médicaments sur ordonnance distincts, les consultations externes, les visites aux urgences et les hospitalisations au cours de la période de référence de 6 mois. De plus, pour chaque comparaison, nous avons identifié et inclus des facteurs de risque pour le résultat d'intérêt. Par exemple, nous avons ajusté les diagnostics d'hypertension, d'hyperlipidémie et de diabète, et l'utilisation d'autres médicaments traitant les maladies cardiovasculaires (par exemple, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) pour les analyses des comprimés d'amlodipine, des capsules d'amlodipine-benazepril et des comprimés de quinapril. L'année civile n'a pas été incluse dans les comparaisons nom de marque versus générique ou nom de marque versus AG car elle avait une association extrêmement forte avec l'exposition à la marque et seulement de faibles associations avec les résultats. L'inclusion de telles variables dans les modèles statistiques est connue pour augmenter la variance et peut introduire un biais supplémentaire (25). Pour minimiser l'impact de la confusion par les tendances séculaires dans les comparaisons de marque par rapport au générique et de marque par rapport à AG, nous avons limité ces 2 comparaisons à 2 ans avant et 2 ans après la perte de l'exclusivité commerciale du nom de marque pour chaque produit. Toutes les covariables ont été mesurées au cours de la période de 6 mois précédant l'indice. Pour une liste complète des covariables utilisées dans chaque analyse, veuillez vous reporter aux tableaux B – I et R – Y de l'annexe S1.

analyses statistiques

Des méthodes fondées sur le score de propension (PS) ont été utilisées pour confondre l'ajustement. Les PS ont été calculés séparément dans chaque base de données et pour chaque comparaison comme la probabilité prévue d'être dans le groupe d'exposition d'intérêt (AG dans les comparaisons AG versus générique et AG versus marque, et génériques dans la comparaison générique versus marque) dans les modèles de régression logistique conditionnelle sur les covariables décrites dans les tableaux B – I et R – Y de l'annexe S1 pour chaque produit individuel (26). Une correspondance un à un du plus proche voisin dans un calibre de 0,025 du PS a été mise en œuvre pour chaque comparaison (27). Dans les cohortes appariées, les taux d'incidence des résultats et les différences de taux d'incidence ont été calculés. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer les ratios de risque de résultat (HR) et les intervalles de confiance à 95% (IC). Toutes les analyses ont été menées pour chaque médicament à l'étude dans les 2 bases de données séparément. Les estimations spécifiques à la base de données ont été regroupées à l'aide d'une approche à effets fixes à variance inverse pour fournir une estimation résumée de l'effet pour chaque comparaison d'intérêt. Pour tenir compte de la possibilité de chevauchement de la population entre les 2 bases de données, nous avons corrigé la variance de nos ressources humaines en supposant un chevauchement de 5% entre les bases de données. Des analyses statistiques ont été réalisées avec la plateforme Aetion, version 2.1.2.

Résultats

Évaluation des résultats comparatifs entre les utilisateurs génériques et AG

Il y avait un total de 1 694 878 paires 1: 1 appariées PS dans les comparaisons des génériques et des AG initiateurs et 569 896 paires 1: 1 appariées PS dans les comparaisons des patients passant du nom de marque au générique versus AG dans les 8 produits médicamenteux et 2 bases de données, avec des dates d'entrée de cohorte comprises entre 2003 et 2015. Le tableau 1 résume les données démographiques des patients et les diagnostics de base des principales indications pour toutes les paires appariées pour chaque produit médicamenteux. L'âge moyen des patients inclus dans l'analyse variait considérablement d'un médicament à l'autre, des tranches d'âge plus élevées étant observées pour les médicaments contre l'ostéoporose (alendronate, 60–67 ans; calcitonine saumon, 59–70 ans) et les médicaments cardiovasculaires (amlodipine, 55–63 ans; amlodipine-benazepril, 53–58 ans; quinapril, 53–60 ans) et les tranches d'âge plus jeunes observées chez les utilisateurs d'antidépresseurs (escitalopram, 39–50 ans; sertraline 38–50 ans). Toutes les caractéristiques des patients étaient équilibrées entre des échantillons 1: 1 appariés PS dans chaque base de données. Les distributions des caractéristiques des patients pour les utilisateurs génériques et AG, y compris les affections comorbides et les co-médicaments, avant l'appariement PS sont fournies dans les tableaux B – I de l'annexe S1, et après l'appariement PS sont fournies dans les tableaux J – Q de l'annexe S1 .

Les taux d'incidence pour les paramètres individuels étaient généralement cohérents dans toutes les comparaisons entre les deux bases de données (Tableau 2). Les taux d'hospitalisation psychiatrique étaient plus faibles chez les patients passant de produits de marque à des génériques ou des AG (fourchette de 8,7 à 15,5 / 1 000 années-personnes) par rapport aux patients initiant des génériques ou des AG (fourchette de 21,2 à 49,8 / 1 000 années-personnes) dans les deux bases de données pour l'escitalopram et la sertraline. Le groupe initiateur avait une forte utilisation d'autres antidépresseurs au départ par rapport aux patients passant de produits de marque à des génériques ou des AG (tableaux F et I en annexe S1), suggérant que le groupe initiateur représentait probablement des patients souffrant de dépression résistante au traitement tandis que les patients le passage de produits de marque à des génériques ou à des AG représentait des patients poursuivis avec un seul antidépresseur.

La figure S1 résume les estimations de l'effet du traitement pour chaque comparaison avant l'appariement PS, et la figure 2 résume les estimations de l'effet du traitement pour chaque comparaison après l'appariement PS. Après avoir regroupé les résultats appariés PS des 2 bases de données, la majorité des estimations n'ont indiqué aucune différence dans les taux de résultats entre les versions AG et générique des médicaments. Sur les 4 estimations qui ont atteint une signification statistique, 3 suggéraient de meilleurs résultats chez les utilisateurs de produits génériques par rapport à AG (HR (IC à 95%) pour les patients passant du glipizide de marque au AG par rapport au générique: 1,32 (1,07–1,64); pour le glipizide AG par rapport aux initiateurs génériques: 1,19 (1,14–1,25); pour la sertraline AG par rapport aux initiateurs génériques: 1,06 (1,04–1,09)). En revanche, la comparaison des patients passant de l'amlodipine de marque au générique par rapport à l'AG a favorisé l'AG (HR (IC à 95%): 0,92 (0,88-0,97)).

Évaluation des résultats comparatifs entre les utilisateurs génériques et de marque

Dans les 8 produits médicamenteux et les 2 bases de données, un total de 875 304 paires 1: 1 appariées PS ont été incluses dans la comparaison des initiateurs génériques et de marque, et 437 857 paires 1: 1 appariées PS ont été incluses dans la comparaison de l'AG et initiateurs de marque. Le tableau 3 résume les données démographiques des patients et les diagnostics de base pour les principales indications de toutes les paires appariées pour chaque produit médicamenteux. Les distributions des caractéristiques de base étaient similaires pour les initiateurs génériques, AG et de marque après l'appariement de paires PS 1: 1, pour chaque produit médicamenteux dans chaque base de données (voir les tableaux R – Y dans l'annexe S1 pour la distribution avant l'appariement PS et les tableaux Z – AG dans l'annexe S1 pour la distribution après l'appariement PS). Le tableau 4 présente les taux d'incidence des résultats individuels pour les patients inclus dans cette analyse.

La figure S2 résume les estimations de l'effet du traitement pour chaque produit avant l'appariement PS, et la figure 3 résume les estimations de l'effet du traitement pour chaque produit après l'appariement PS. Après l'appariement PS, la comparaison entre les initiateurs génériques et de marque (Fig 3) a suggéré des taux inférieurs du critère d'évaluation cardiovasculaire composite avec la version générique pour l'amlodipine et l'amlodipine-benazepril (HR (IC à 95%): 0,91 (0,84-0,99) et 0,84 (0,76-0,94), respectivement). Pour l'escitalopram et la sertraline, un taux d'hospitalisation plus élevé avec un diagnostic psychiatrique a été observé chez les patients initiant des versions génériques par rapport à ceux initiant des versions de marque (HR (IC à 95%): 1,05 (1,01–1,10) et 1,07 (1,01–1,14) , respectivement). Les résultats de l'analyse du contrôle négatif ont également montré un taux d'hospitalisation numériquement plus élevé avec une condition psychiatrique parmi les initiateurs AG par rapport aux initiateurs de marque pour l'escitalopram (HR (IC à 95%): 1,06 (0,98–1,13)) et un taux statistiquement significativement plus élevé pour la sertraline (HR (IC à 95%): 1,11 (1,05–1,18)). Pour l'alendronate, la calcitonine, le glipizide et le quinapril, aucune différence n'a été observée dans les résultats d'intérêt entre les initiateurs génériques et de marque.

Discussion

In this study conducted using 2 large US commercial insurance databases, we used AGs—generic versions of brand-name products that are chemically identical and identical in appearance to the branded product—to account for potential bias due to negative perceptions towards generics in comparing the effectiveness of brand-name versus generic products. We observed equivalent or better clinical outcomes among patients who used generic versus AG products in 15 out of 16 comparisons across 8 drug products. When directly comparing individuals who initiated treatment with generic versus brand-name products, we used AGs versus brand-name products as a negative control comparison. For the 2 drugs for which we observed higher rates of hospitalization with a psychiatric condition with the generic version compared to the brand-name version—escitalopram and sertraline—the negative control comparisons also tended towards higher rates with AG use compared to brand-name use, suggesting that the differences observed between brand-name and generic users in these outcomes were likely explained by residual confounding or generic perception bias.

Our results add to a growing body of literature supporting the clinical equivalence of brand-name products and FDA-approved bioequivalent generic versions (2,3,17,28,29). With 2 large national databases and a PS-matched design, we aimed to address the possibility of perception bias affecting comparative effectiveness estimates in observational studies of generic drugs by considering AGs as a control group. We found largely consistent results across 8 drug products and 4 therapeutic classes. In the comparison involving patients switching from amlodipine brand-name to AG or generic, in which we found a lower rate of the composite cardiovascular endpoint with AG use compared to generic use, the effect size was modest (HR of 0.92 with upper 95% confidence limit of 0.97) and should be interpreted cautiously given the multiple comparisons that were undertaken. We did not correct for multiple testing to control type I error because this would increase type II error and potentially result in a missed signal (30). Therefore, type I error might explain the statistically significant findings in the current study.

Although use of generic medications has increased rapidly in the past 2 decades, in recent national surveys about one-third of patients, physicians, and pharmacists were still classified as skeptics about the safety, effectiveness, and quality of generic medications (9,11). Negative perceptions may lead patients to switch back to the brand-name product after generic substitution. Indeed, switching back to the brand-name product after a brand-name to generic switch is highly prevalent. In a previous study of the 8 drug products included in this study, we found that switching back to the brand-name product occurred at a rate of 8.9 per 100 person-years after a switch to a generic version, and a rate of 7.4 per 100 person-years after a switch to AG (31). Switching back to the brand-name product when less expensive generic alternatives are available can result in unnecessary costs to patients and the healthcare system. Use of low-cost generic alternatives in place of brand-name drugs saved the US approximately $1 trillion over the last decade (32). Results from our comparative effectiveness investigation suggest that clinical outcomes with use of generics and brand products for serious chronic conditions such as diabetes, hypertension, osteoporosis, and depression and anxiety are broadly equivalent. These results may inform clinical practice by guiding the development of educational interventions to address physicians’ and patients’ negative perceptions of generics and to increase awareness regarding the equivalence of generic and brand-name drugs. For instance, results from the current and previous studies (2,3,17,28,29) could be used to develop educational materials for clinical outreach initiatives such as academic detailing, where trained clinical educators including physicians, nurses, and pharmacists present concise summaries of the evidence demonstrating brand and generic equivalence to practitioners in their offices (33). Similar educational interventions targeted at patients delivered by trained pharmacy personnel could increase perseverance on generic medications and reduce the rate of patients switching back to the brand-name products.

The most important strength of this study is the use of AGs as a control exposure to indirectly account for perception biases that are not recorded in any data sources. Another major strength is inclusion of patients from 2 large data sources, which provided large sample sizes for most analyses. Further, rigorous confounding control was made possible by the availability of comprehensive longitudinal insurance claims data in both sources. Finally, inclusion of 8 different drugs from 4 therapeutic classes ensures generalizability of our results across multiple therapeutic classes.

However, our study also has several limitations. First, the data were sourced from 2 commercial health insurance databases from the US that do not collect information about clinical parameters such as cholesterol or bone mineral density, introducing the possibility of residual confounding. For instance, if the brand version of alendronate is preferentially used in patients with low bone mineral density due to a perception of higher effectiveness, then residual confounding by this factor could bias the results in favor of the generic version. We sought to address this limitation by including a large number of measured confounding variables in our PS models, many of which are likely to be correlated with unmeasured factors. Second, no narrow therapeutic index drugs—which have been the subject of particular concern regarding generic safety and effectiveness—met the criteria for inclusion in this study (10). Therefore our results may not generalize to these types of drugs, and future research comparing the effectiveness and safety of generic versus brand versions of narrow therapeutic index drugs is recommended. Third, we were not able to examine surrogate outcome measures, such as blood pressure changes or changes in lipid levels, as outcomes since the data sources do not contain this information. It is possible that slight differences in the bioavailability of different versions of the same drug could lead to small changes in laboratory values. Changes in laboratory results or other surrogate measures after switching to generics from brand-name drugs may be important to identify and characterize in future research. For instance, immediate changes in blood pressure control after switching from brand to generic amlodipine, perhaps due to the nocebo effect, could lead to compromised patient compliance. Therefore, products for which such changes are common should be identified and prioritized for patient counseling by pharmacists or physicians.

Supporting information

Les références

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